تم تقسيم فلسطين إدارياً عدة مرات في ظل الأتراك العثمانيين (1516-1918). حيث ارتبطت في البداية بدمشق، ثم بصيدا، ثم بعكا، ثم بدمشق مرة أخرى. وكانت المنطقة في نهاية المطاف، في نهاية القرن التاسع عشر، مقسمة إلى مناطق نابلس وعكا، وكلاهما تنتميان إلى بيروت، ومنطقة القدس ذات الحكم الذاتي والموضوعة مباشرة تحت القسطنطينية. كانت السيطرة العثمانية متقلبة في فترات من الهيمنة غير المباشرة، وفي فترات أخرى مباشرة بالأكثر. كما تذبذبت ثروات المنطقة الاقتصادية. ولكن في القرون الثلاثة الأولى من الحكم العثماني، بالكاد خضعت فلسطين إلى تغييرات هيكلية.
عام 1799، شرع الإمبراطور الفرنسي نابليون بونابرت بحملته إلى مصر وفرض حصاراً على عكا، أهم ميناء على ساحل فلسطين التاريخية. وبمساعدة السفن الحربية البريطانية، صد المدافعون الأتراك الهجوم. وبعد ستة أسابيع، أجبرت القوات الفرنسية على التراجع، وفي النهاية تخلت فرنسا كلية عن حملتها لتوسيع إمبراطورية نابليون إلى الشرق الأوسط.
عام 1831، احتل الوالي العثماني في مصر، محمد علي، فلسطين لحساب سيده الأعلى في القسطنطينية. فتح حكمه الذي استمر 9 سنوات البلاد على التأثيرات الغربية. ولكن اضطر محمد علي إلى الانسحاب من المنطقة إلى مصر عام 1830 عندما جاءت القوات البريطانية والنمساوية والروسية لنجدة القسطنطينية.
أثرت الإصلاحات الاقتصادية والاجتماعية التي أدخلتها الحكومة العثمانية على فلسطين بشكل كبير. وتم تشجيع الملكيات الخاصة، وبدأ القطاع الزراعي ينتج إلى السوق العالمية، وازداد عدد السكان، وازدهرت الطبقة المتوسطة الفلسطينية (انظر أيضاً حقبة جديدة). إلى جانب ذلك، ازداد اهتمام القوى الأوروبية، وأسست القوى الأوروبية القنصليات والمراكز التجارية في القدس والمدن الساحلية في فلسطين. عام 1882، أسس اليهود الروس أول مستوطنة في فلسطين. وكانت هذه أول مستوطنة ليهود من خارج المنطقة.